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Professor
Mario Rizzetto
Divisione di Gastroenterologia
Ospedale Molinette,Torino
Introduzione
Più di 170 milioni di persone nel mondo sono cronicamente
infettati dal virus C dell'epatite (HCV), il quale è responsabile
di oltre 100.000 casi di epatocarcinoma (HCC) all'anno e di una
numero simile di emorragie digestive ed episodi di scompenso ascitico.
Nel 2001 le malattie croniche di fegato hanno provocato 1,4 milioni
di morti, di cui 796.000 per cirrosi e 616.000 per HCC. Almeno il
20% di queste morti (più di 280.000 decessi) sono attribuibili
all'infezione da HCV. L'infezione cronica da HCV rappresenta la
causa principale di trapianto del fegato in Europa e Stati Uniti
ed il numero di morti da HCC indotto dall'HCV è in aumento
nei diversi paesi. Secondo dati recenti, il tasso di ospedalizzazione
per infezione cronica da HCV sarebbe aumentato di circa 4 volte
negli ultimi 3 anni, sia in Europa che negli Stati Uniti. L'introduzione
di test diagnostici con elevata sensibilità e specificità
e l'adozione di misure di profilassi nei gruppi a maggior rischio
ha portato ad una riduzione progressiva dell'incidenza di nuovi
casi di infezione da HCV. La terapia disponibile permette di eradicare
l'infezione nel 50% dei casi e di rallentarne l'evoluzione verso
la cirrosi nei rimanenti.
Storia naturale
Infezione
La storia naturale dell'infezione cronica da HCV presenta due aspetti
contrastanti: da un lato gli studi prospettici hanno evidenziato
come la malattia sia di per sé benigna, in grado di evolvere
verso le forme avanzate solo in una bassa percentuale di casi; dall'altra
parte gli studi di prevalenza identificano nell'infezione cronica
da HCV la principale causa di cirrosi e delle sue complicanze, di
trapianto di fegato e di mortalità per epatopatia.
La storia naturale dell'infezione da HCV è strettamente correlata
con la strategia del virus di persistere nell'individuo infettato,
non soltanto a livello epatico ma anche in sistemi extracellulari
extraepatici. A differenza di quanto accade per il virus dell'epatite
B (HBV), per il quale la persistenza dell'infezione è garantita
dall'integrazione del genoma virale in quello della cellula ospite,
per l'HCV la persistenza è in gran parte dipendente dalla
sua abilità di mutare assetto antigenico e sfuggire così
all'attacco immune dell'ospite infettato che mira ad eliminarlo.
Le regioni genomiche più capaci di mutare sono quelle che
codificano le proteine dell'envelope, in particolare il segmento
ipervariabile HVR1 della regione E2/NS1, verso cui sono diretti
anticorpi dell'ospite che neutralizzano sì gli epitopi del
mantello virale da cui sono stati suscitati ma il cui potere neutralizzante
è rapidamente vanificato dalla capacità del virus
di mutare la struttura antigenica dell'envelope. Tali mutazioni
sono responsabili, nel corso dell'infezione, di un'eterogenea e
multiforme progenie di mutanti virali tra loro geneticamente distinti
solo per minime variazioni genetiche (natura quasispecie del virus)
ma capaci di sfuggire al controllo immunologico. Paradossalmente
la produzione di anticorpi neutralizzanti, mirata alla clearance
del virus, agisce invece da stimolo mutazionale sulla popolazione
virale permettendo l'emergere di ceppi antigenicamente diversi da
quello iniziale che elidono l'attacco immunologico dell'ospite.
Ciò spiega almeno in parte l'elevato tasso di cronicizzazione
dell'infezione, con percentuali che possono sfiorare anche l'80%
dei soggetti infettati, nonostante la presenza di elevati titoli
di anticorpi che di volta in volta si rinnovano contro i diversi
epitopi del virus.
Profili di evoluzione della malattia epatica
L'infezione post-trasfusionale, per la quale è possibile
definire con precisione il momento del contagio con HCV, ha permesso
di stabilire la storia naturale dell'epatite C. Il quadro clinico
è a lungo asintomatico e pertanto solo l'accurato follow-up
biochimico e sierologico del paziente può consentire di rivelare
la malattia. Nonostante la progressione iniziale asintomatica, l'infezione
da virus dell'epatite C causa non solo uno spettro di patologie
epatiche con diverso andamento e severità, ma anche un numero
di manifestazioni extraepatiche principalmente correlate alla stimolazione
cronica del sistema immunitario e ad una risposta autoimmunitaria
virus indotta (Figura
1).
Non vi sono tuttora dati completi sulla prevalenza della malattia
epatica e della sua evolutività. L'infezione cronica da HCV
interessa approssimativamente il 3% circa della popolazione. In
Italia la prevalenza dei portatori cronici di HCV è dello
0.6-2.5% al nord e del 2-20% al sud . Molte variabili, in parte
indipendenti ma spesso sinergiche e correlate all'infezione, possono
influenzare la tendenza dell'epatite C a seguire un decorso clinico
progressivo o non progressivo. Tra questi, i fattori più
noti sono l'età al momento dell'infezione, il tipo di inoculo
e la carica virale infettante, la coesistenza di concause epatolesive
come l'alcool, farmaci, dismetabolismo con steatosi epatica, coinfezioni
con altri virus epatitici, alterazione dello stato immunitario o
coinfezione da HIV, fattori genetici e razziali (Figura
2). Un'età più avanzata al momento dell'infezione
e secondo alcuni autori anche al momento della diagnosi, è
risultata associata ad una malattia istologicamente più severa
a decorso clinico più rapido. Anche l'infezione contratta
dopo trasfusione ed il sovraccarico di ferro si associano a più
rapida progressione di malattia, verosimilmente per la maggiore
carica virale originariamente introdotta nell'organismo e per il
concomitante effetto epatotossico dell'accumulo marziale nell'epatocita.
Diversi studi hanno riportato una maggiore progressione dell'epatopatia
nei maschi, ma questo dato non è stato sempre confermato.
Sebbene recentemente sia stata rilevata una correlazione tra l'espressione
di alcuni alleli dell'MHC di classe II e diversi pattern di evoluzione
dell'epatite C, il ruolo di fattori genetici nel determinare la
guarigione, la cronicizzazione e la severità dell'epatite
C non appare predominante e necessita di ulteriori conferme. Parimenti
controverso è il ruolo del genotipo e della carica virale;
non esistono infatti dati convincenti riguardo l'esistenza di ceppi
virali maggiormente virulenti. Al contrario vi è una solida
evidenza che il consumo di alcol >50 g al giorno e la confezione
con HBV ed HIV con linfociti CD4 <200/mL accelerano il decorso
clinico aggressivo. La coinfezione con HBV aumenta significativamente
il rischio di sviluppo dell'HCC.
L'incertezza riguardo il decorso naturale dell'epatite C nel lungo
termine è giustificata da diverse ragioni:
- l'infezione primaria da HCV è spesso asintomatica e può
rimanere misconosciuta in molti pazienti, ciò impedisce
di definire con precisione la data di insorgenza;
- la fase cronica può rimanere asintomatica per diverse
decadi e la progressione, quando si verifica, è rilevabile
solo istologicamente (Figura
3);
- negli studi prospettici il follow-up è probabilmente
ancora troppo limitato (in media di 5-15 anni) e riguarda pazienti
con diverso stadio di malattia epatica;
- la progressione della malattia influenzabile da molte variabili
e cofattori.
Infezione subclinica seguita da immunità protettiva T
cellulare
Dati recenti indicano che infezioni autolimitantesi e clinicamente
silenti, possono verificarsi in individui ripetutamente esposti
a inoculi con bassa carica virale. Questi soggetti possono sviluppare
una risposta protettiva, costituita principalmente da linfociti
CD-8, verso le proteine strutturali e non strutturali dell'HCV,
in assenza di anticorpi anti-HCV rilevabili nel siero. Questo profilo
è stato descritto nei coniugi e nei familiari dei pazienti
con infezione cronica da HCV o in soggetti sieronegativi esposti
ad altri fattori di rischio ad esempio nel personale di laboratorio.
Scognamiglio et al (J Immunol 1999; 162:6681-6689) hanno recentemente
descritto una risposta da parte dei linfociti T citotossici (CTL)
diretta contro multipli epitopi del virus C, nel 25% dei familiari
sani cronicamente esposti al virus, suggerendo che esposizioni successive
al virus possono conferire una memoria immunologia protettiva mantenuta
da un livello di stimolazione basso ma persistente, indotto da infezioni
inapparenti.
Evoluzione a breve termine dopo l'epatite acuta
L'epatite acuta sintomatica è un evento poco frequente: meno
del 10 % delle epatiti acute è legato all'HCV, ed eccezionali
sono le forme ad evoluzione fulminante in assenza di cofattori o
coinfezione con altri virus epatotropi. In Italia l'incidenza dell'epatite
acuta C si è ridotta da 5/100000 nel 1985 a 1/100000 nel
1996. Nella maggior parte dei casi l'infezione acuta da HCV ha decorso
subclinico ed evolve, in una percentuale di casi che va dal 70-80%,
in un'epatite cronica con transaminasi persistentemente alterate
o fluttuanti, con prolungati periodi di normalità enzimatica
nei primi anni di cronicità. Tuttavia fino ad un terzo dei
portatori cronici di HCV con transaminasi normali presenta segni
istologici di epatite cronica potenzialmente evolutiva, ed un decimo
presenta significativa attività necroinfiammatoria e/o fibrosi
epatica.
L'epatite acuta C non più acquisita per trasfusione ma mediante
trasmissione parenterale inapparente, quindi a bassa carica viremica,
nella stragrande maggioranza dei casi è asintomatica. Un
decorso severo è stato osservato in piccoli sottogruppi di
pazienti e in limitate aree geografiche fuori Europa e Stati Uniti.
L'epatite acuta cronicizza nel 49-91% dei casi, con un tasso mediano
di transizione del 67% quando viene utilizzato per definirne l'andamento
il profilo dell'ALT. Sfortunatamente il monitoraggio dell'ALT non
fornisce una stima accurata della guarigione dall'infezione (Figura
4), la quale richiede un dosaggio sequenziale dell'HCV-RNA nel
siero. Pochi studi hanno utilizzato rigorosi criteri virologici
per definire l'andamento dell'infezione acuta da HCV. In uno studio
prospettico italiano (Tremolada, J Hepatol 1992; 16:273-281) su
117 pazienti con epatite post-trasfusionale, l'eradicazione dell'HCV-RNA
è stata osservata nel 15%, mentre il 12% dei pazienti, pur
normalizzando le transaminasi, continuava ad essere viremici e il
73% progrediva verso l'epatite cronica con transaminasi aumentate,
fluttuanti o normali e viremia persistente (Figura
5). In un altro studio di 45 pazienti con epatite C acquisita
in comunità (in Alberti A. J Hepatol 1999; 31:17-24), risoluzione
biochimica e virologica è stata osservata nel 29% dei casi,
mentre l'11% rimaneva portatore cronico con transaminasi normali
e il 60% progrediva verso un'epatite cronica con segni biochimici
e virologici di attività. Gerlach et al (J Hepatol 1999;
30:120) hanno riportato clearance dell'HCV-RNA con risoluzione della
malattia in 20 su 38 pazienti affetti da epatite acuta sintomatica
(53%). Questi dati suggeriscono da una parte che la completa guarigione
dell'epatite acuta C non è così rara come si pensava
in passato (Figura
6), dall'altra che il tasso di cronicizzazione dipende da numerosi
fattori quali la fonte, il tipo di inoculo e la carica virale e
dalle caratteristiche dell'ospite, come età al momento del
contagio, immunocompetenza e profilo genetico. Il genotipo virale
pare ora giocare un ruolo clinico e biologico meno importante di
quanto presupposto anni fa.
Evoluzione a lungo termine dopo l'epatite acuta
Sono stati effettuati numerosi studi per valutare l'evoluzione clinica
ed istologica a lungo termine dell'epatite acuta C in gruppi di
pazienti in cui era ben definito il momento dell'infezione primaria.
In uno dei più estesi, Seef et al (N Engl J Med 1992; 327:1906-1911)
hanno seguito per 12 anni un elevato numero di pazienti con epatite
C post-trasfusionale tra il 1968 e il 1980. Questo studio includeva
un gruppo di controllo rappresentato da pazienti trasfusi senza
epatite C, per confrontare i tassi di morbilità e mortalità..
Nell'aggiornamento più recente (Hepatology 1998; 28:407A),
dopo 20 anni di infezione il 26% dei casi era guarito mentre il
40% presentava un'epatite cronica e il 15% una cirrosi epatica.
Il tasso di mortalità è risultato del 4% nel gruppo
dei pazienti epatopatici e di 1.7% nel gruppo di controllo (p=0.009).
In un lavoro analogo, Tremolada et al (J Hepatol 1992; 16:273-281)
hanno seguito 117 pazienti affetti da epatite C post-trasfusionale
per una media di 14.2 + 4.8 anni dopo l'insorgenza acuta. Il 12%
di questi casi presentava una guarigione completa (il 9% entro 6
mesi ed il 3% entro 1-4 anni). Il 15% diventava portatore cronico
con transaminasi sempre nella norma durante l'intero periodo di
follow-up. I restanti 85 pazienti (73%) svilupparono un'epatite
cronica con alterati livelli di ALT, 27 di essi una cirrosi epatica
(scompensata in 12 pazienti), 4 svilupparono HCC e 6 morirono per
cause correlate all'epatopatia. Pertanto i tassi di progressione
furono del 23% per la cirrosi, il 10% per lo scompenso epatico,
il 3.4% per lo sviluppo dell'HCC; il tasso di mortalità per
cause correlate all'epatopatia è stato di 5.1% mentre la
mortalità complessiva per cause epatologiche e non, è
stata del 35%. Quando furono considerati solo i pazienti con epatite
cronica, i tassi di progressione furono del 32% per la cirrosi,
il 14% per lo scompenso, il 5% per l'HCC e il 7% per le morti correlate
all'epatopatia. Quando furono considerati solo i cirrotici, il 44%
presentava scompenso epatico, 15% HCC e il 22% era deceduto di insufficienza
epatica in media dopo 50 mesi dalla diagnosi di cirrosi. La probabilità
di sviluppare la cirrosi era del 20% entro la prima decade e soltanto
del 27% dopo 20 anni.
Pagliaro et al (It J Gastroenterol Hepatol 1999; 31:28-44 ) hanno
riassunto i risultati di 5 studi comprendenti 895 pazienti, nei
quali è stata riportata l'evoluzione a lungo termine dell'epatite
acuta C post-trasfusionale (follow-up variabile tra 6-20 anni).
La cronicizzazione, valutata principalmente in base ai valori delle
ALT, si verificava ne 71% dei casi (range 49-77%), l'evoluzione
alla cirrosi nel 23% (range 10-50%) e l'HCC nell'1%. Decessi correlati
all'epatopatia furono osservati nel 3.2% (range 1.4-6%). Molti di
questi studi sono tuttavia criticabili per lacune metodologiche.
Solo alcuni sottogruppi di pazienti sono seguiti con biopsie epatiche
sequenziali, cosicché negli studi che hanno utilizzato solamente
criteri biochimici è possibile che vi sia stata una sovrastima
della progressione della malattia. Similmente eventuali cofattori
non sono stati sempre indagati; quando riportati, è risultato
chiaro che l'età al momento dell'infezione da HCV ed il consumo
di alcool prima o dopo l'infezione, avevano un'influenza ben definita
sulla progressione di malattia.
Evoluzione nei pazienti con riscontro alla diagnosi di epatite
cronica
Molti casi di epatite C sono identificati solo durante la fase cronica
dell'infezione. In assenza di evidenti segni di epatopatia avanzata,
è opportuno distinguere i portatori cronici di HCV in due
categorie: quelli con transaminasi persistentemente normali e pazienti
con ipertransaminasemia e viremia persistente o intermittente. Studi
prospettici indicano che nel 60-90% dei pazienti l'infezione causa
malattia accompagnata da transaminasi alterate, mentre nel 10-40%
l'infezione è stabile con normali livelli di ALT. La progressione
verso la cirrosi si verifica nel 2-40% dei pazienti con transaminasi
alte, monitorizzate per 10-20 anni e sembra essere correlata soprattutto
con l'età di infezione (Figura
7). Pur senza arrivare alla cirrosi, nelle prime due decadi
di decorso dell'epatite cronica C v'è spesso un aumento significativo
della fibrosi epatica, foriera di evoluzione alla cirrosi negli
anni successivi.
I portatori cronici con transaminasi persistentemente normali non
devono essere considerati portatori sani del virus "a priori"
in quanto a livello istologico possono presentare segni di infiammazione
cronica e fibrosi, anche se la malattia epatica sembra restare stabile
nel tempo senza significativa evoluzione istologica, almeno fintanto
che le transaminasi rimangono normali. L'indicazione attuale è
quella di non trattare questa categoria di pazienti, ma di monitorizzare
le transaminasi per cogliere eventuali riattivazioni della malattia,
che possono manifestarsi anche dopo molti anni di remissione bioumorale.
Nei pazienti HCV positivi con ipertransaminasemia (Figura
8), la biopsia epatica costituisce un elemento valido per la
prognosi e l'indicazione alla terapia. L'accertamento del grado
di fibrosi fornisce importanti informazioni sulla velocità
di progressione della malattia nei pazienti in cui è presumibile
la durata dell'infezione, ed inoltre tutte le linee guida sviluppate
negli ultimi anni, attribuiscono alla valutazione del grado istologico
di attività e di fibrosi un valore prioritario nell'indicazione
al trattamento (EASL 1999, NIH 2002).
Analizzando una larga serie di pazienti in cui era presumibile la
data dell'infezione e nei quali la progressione media annuale della
fibrosi era definibile in base alla biopsia epatica, Poynard (Lancet
1997; 349:825-832) ha sviluppato un modello che suggerisce un ampio
spettro di pattern di progressione: a) progressione rapida: il tempo
che intercorre tra l'infezione e lo sviluppo della cirrosi è
< 20 anni; b) progressione intermedia: sviluppo della cirrosi
in 20-50 anni; c) progressione lenta : > 50 anni; d) non progressione.
Numerosi studi hanno riportato i tassi di progressione della fibrosi
nel fegato di pazienti affetti da epatite cronica C. Chemello (J
Hepatol 1999; 31:17-24) ha analizzato la progressione della fibrosi
in 110 pazienti non trattati, seguiti per 5-10 anni con biopsie
sequenziali. Trentuno pazienti (28%) non mostravano progressione,
mentre 79 (72%) presentavano una progressione istologica. La progressione
non era correlata con il genotipo dell'HCV ed il livello di viremia,
ma con i valori medi di ALT durante il follow-up e con il grado
di attività istologica alla prima biopsia epatica.
Pagliaro e collaboratori (It J Gastroenterol Hepatol 1999; 31:28-44)
hanno revisionato 13 studi comprendenti 1470 pazienti con una diagnosi
istologica iniziale ben definita e follow-up medio di 7.8 anni (range
4-12 anni). La cirrosi si è sviluppata nel 27.6% dei casi
(range 10-50%) ed il 5.1% dei pazienti è deceduto per epatopatia
(range 0-11.7%). Questi studi hanno riportato remissione biochimica
spontanea sostenuta nell'8% dei pazienti. In effetti la clearance
spontanea sostenuta dell'HCV-RNA è rara nell'epatite cronica
C, indipendentemente dal decorso clinico, ed è stata osservata
principalmente nei pazienti con epatocarcinoma o negli stadi finali
delle epatopatie.
Evoluzione nei pazienti con cirrosi compensata
Diversi studi hanno valutato l'andamento delle cirrosi compensate
HCV positive (Tabella
1). Lo studio EUROHEP (Gastroenterology 1997; 1112:463-472)
valutò una coorte di 384 pazienti seguiti per un periodo
medio di 5 anni. Il rischio di scompenso a 5 anni era del 18%, 7%
per lo sviluppo di HCC e 9% per le morti correlate allo scompenso
epatico (21% a 10 anni). In uno studio francese (Serfaty L, Hepatology
1998; 27:1435-1440), 103 pazienti furono seguiti per un periodo
medio di 40 mesi. A 4 anni il rischio di scompenso era del 20%,
11.5% per lo sviluppo di HCC e 16% per decessi correlati all'epatopatia.
I fattori che hanno influenzato l'andamento della cirrosi sono stati
l'eta del paziente, lo stadio della cirrosi al momento dell'arruolamento
e la terapia con interferone. Furono esclusi da questi studi i pazienti
con elevata assunzione di alcool, confezione con HBV o HIV e disordini
metabolici; in tal modo è stato selezionato un sottogruppo
di pazienti con ridotto rischio di progressione della malattia.
Questo e il fatto che la diagnosi di cirrosi era documentata solo
istologicamente indipendentemente dagli aspetti clinico-laboratoristici,
può spiegare la bassa percentuale di progressione rispetto
ad altre casistiche.
I parametri bioumorali di progressione dell'epatite cronica C in
cirrosi prima compensata e poi scompensata sono sintetizzati nella
figura 9.
Infezione cronica da HCV ed epatocarcinoma
L'epatocarcinoma (HCC) è il più frequente dei tumori
epatici primitivi ed è al quarto posto tra le neoplasie più
comuni nel mondo. L'incidenza è variabile da area ad area,
forse per la diversa frequenza di infezioni da virus dell'epatite
e per il diverso grado di esposizione ai diversi carcinogeni. Nell'ultimo
ventennio si è verificato un significativo aumento dei tassi
di mortalità per HCC sia in aree ad elevata incidenza che
in aree con incidenza intermedia o bassa; la principale causa dell'aumento
di tale incidenza è rappresentata proprio dall'incremento
dei casi di infezione da HCV. L'infezione cronica da HCV raddoppia
il rischio di sviluppo del tumore nei pazienti cirrotici. La storia
clinica dei pazienti che hanno contratto l'infezione C databile
a trasfusione di sangue, ha consentito di quantificare in 10 anni
l'intervallo medio di tempo intercorso tra il contagio e la diagnosi
di epatite cronica attiva anti-HCV positiva, in 21.2 anni l'intervallo
medio per la cirrosi epatica e in 29 anni per lo sviluppo dell'HCC.
La cirrosi epatica di per sé rappresenta il più importante
fattore di rischio per lo sviluppo dell'HCC, agendo come cofattore
accelerante il processo innescato da un carcinogeno primario (ad
esempio l'HCV) , in virtù dell'aumentata rigenerazione epatocitaria,
oppure essere essa stessa una condizione precancerosa che determina
progressione ad iperplasia-neoplasia anche in assenza di altri fattori.
Nei cirrotici il rischio di sviluppo dell'HCC è più
elevato nei pazienti con markers istologici di aumentata o alterata
proliferazione cellulare come la presenza di displasia epatocitaria
o una irregolare rigenerazione periportale, e nei pazienti con markers
sierologici indiretti di rigenerazione e differenziazione cellulare
come livelli fluttuanti o persistentemente elevati di alfafetoproteina.
Importanti fattori di rischio indipendenti sono rappresentati dall'età
più avanzata dei pazienti e dal sesso maschile. Uno studio
prospettico (Benvegnù L, et al. Cancer 1994; 74:2442-2448)
ha dimostrato una maggiore incidenza della neoplasia nei pazienti
con confezione HBV-HCV rispetto ai pazienti infettati da un singolo
virus (27% versus il 15% dei pazienti HBsAg postivi e il 10 % con
HCV). Il rischio è più elevato inoltre nei pazienti
HCV positivi con importante assunzione di alcool rispetto ai non
bevitori e nei pazienti non responders alla terapia con interferone
rispetto ai pazienti che dopo la terapia hanno ottenuto una risposta
sostenuta. Nessuna correlazione è stata invece osservata
con il genotipo virale.
Le basi molecolari del processo di carcinogenesi nei pazienti HCV
positivi sono poco conosciute. La forte associazione tra HCV ed
HCC non è spiegabile come per l'HBV, in termini di integrazione
nel genoma dell'ospite del materiale genetico virale. L'HCV potrebbe
invece giocare un ruolo indiretto nell'eziopatogenesi dell'HCC,
ad esempio in pazienti con infezione occulta da HBV o in pazienti
cirrotici alcolisti, determinando un effetto aggiuntivo sui processi
necrotici e proliferativi. A differenza dell'HBV che sembra in grado
di trasformare gli epatociti anche in assenza di infiammazione cronica
e cirrosi, la flogosi cronica, la morte cellulare e la proliferazione,
come conseguenza di uno stress ossidativo con conseguente up- o
down-regulation di alcuni fattori di crescita e citochine, sembra
giocare un ruolo importante nello sviluppo dell'HCC nei pazienti
HCV positivi. In questi pazienti alcune alterazioni genetiche possono
predisporre al ciclo di morte-rigenerazione-trasformazione cellulare.
Le alterazioni più comunemente osservate sono rappresentate
dalla traslocazione G ' T a livello del codone 249 del gene p53
(15-50%), mutazione della B-catenina (20-40%), la metilazione del
promoter p16INK4a (~ 70%), la metilazione del promoter della E-caderina
(~ 70%), ridotta espressione della p27 (~ 50%) ed altre.
Recenti studi hanno infine dimostrato l'effetto trans-regolatore
sulle funzioni cellulari delle proteine del core dell'HCV, la cui
espressione sarebbe in grado di trasformare fibroblasti embrionali
di ratto ed inibire in vitro l'apoptosi cellulare. La localizzazione
nucleare delle proteine del core è stata ampiamente dimostrata
e correlata all'abrogazione dell'apoptosi e ad un effetto promuovente
la crescita cellulare attraverso la down-regulation della p53, sicchè
le funzioni di soppressione delle cellule tumorali risultano indebolite.
Numerosi studi che hanno valutato la storia naturale della cirrosi
compensata hanno dimostrato che l'HCC rappresenta la complicanza
ad incidenza annua maggiore. Nello studio di Benvegnù et
al (Gut 2004; 53:744-749) che ha seguito per 10 anni 312 pazienti
affetti da cirrosi inizialmente compensata, l'HCC presenta un tasso
annuale di incidenza superiore a quello dell'ascite, dell'emorragia
da varici e dell'encefalopatia. Sempre nella stessa casistica l'HCC
è la complicanza che si è sviluppata prima e rappresenta
una importante causa di morte nei primi dieci anni dopo la diagnosi
della cirrosi.
25/05/2004
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