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Storia naturale dell'infezione da hcv: dall'epatite cronica, alla cirrosi, al carcinoma epatocellulare

Carcinoma primitivo del fegato e infezione da virus dell'epatite B

Il virus dell'epatite B
Studi epidemiologici, clinici e sperimentali associano il CE all'infezione cronica con HBV. Infatti, l'incidenza di CE è particolarmente alta nelle aree geografiche con maggior prevalenza di HBV come Africa, Sud Pacifico ed Asia. A Taiwan, il rischio di tumore nei maschi cronicamente infettati con HBV è 102 volte superiore a quello dei non portatori (4). La stretta associazione tra HBV e tumore è stata confermata anche in Nord America dallo studio dei nativi d'Alaska, nei quali l'incidenza annuale di tumore era 378 per 100.000 maschi (5). Lo stesso vale per lo studio dei portatori cronici di HBsAg in Toronto che dimostravano una incidenza annuale di CE di 470 (6). Il nesso patogenetico tra HBV e CE è rinforzato dello studio di vaccinazione in Taiwan dove è stata dimostrata una riduzione dell'incidenza di CE nei bambini sottoposti a vaccinazione di massa contro HBV (7). L'età di infezione è il maggior fattore di rischio nello sviluppo del tumore HBV-correlato, poiché l'infezione precoce ha elevate probabilità (>50%) di sviluppare epatite cronica. Il potenziale carcinogenico dell'infezione neonatale e perinatale con HBV è chiaramente confermato dal modello woodchuck di infezione con virus epatitici che sono simili a quelli che sostengono l'infezione umana (8). L'HBV è quindi il più importante epato-carcinogeno nei Paesi asiatici e africani, dove gli elevati tassi di endemia sono mantenuti dall'infezione neo e perinatale, rispetto ai Paesi occidentali, nei quali epatite C ed abuso di alcool sono i maggiori fattori di rischio per CE (9). Il rischio di CE è ulteriormente incrementato nei pazienti con lunga infezione e con severo danno epatico. Infatti, l'incidenza annuale di tumore è circa 0,3% nei portatori HBV non selezionati, mentre è decisamente maggiore (1,5-6,6 %) nei pazienti con cirrosi compensata (Tabella 2). In Africa ed Asia dove l'infezione HBV coincide anche con l'esposizione ad un altro agente oncogenico, cioè l'aflatossina alimentare, il tumore si sviluppa precocemente anche in pazienti con fegato non cirrotico.
L'effetto carcinogenico dell'HBV risiede in meccanismi di infiammazione cronica, aumentata proliferazione epatocellulare, integrazione di sequenze geniche virali nel DNA delle cellule epatiche dell'ospite, ed attività di specifiche proteine virali che interagiscono con geni epatocellulari (18). In linea di principio, la trasformazione degli epatociti da cellule quiescenti in cellule replicanti, è un evento di fondamentale importanza che predispone allo sviluppo di tumore (19). Il ciclo cellulare può essere attivato indirettamente dalla proliferazione compensatoria delle cellule epatiche in risposta alla infiammazione e necrosi epatocitaria o può essere stimolato direttamente dalla espressione di singoli o più geni cellulari modificati dal virus. Questo ultimo evento è bene documentato nel topo transgenico che dimostra sovraespressione dei geni c-myc, c-ka-ras e c-ki-ras a seguito della attivazione ad opera dell'inserzione di sequenze DNA del virus B adiacenti (20). Il tumore si sviluppa in topi transgenici per il gene x dell'HBV, capace di transattivare promotori cellulari e virali. Probabilmente l'accumulo di proteine codificate dal gene x stimola la proliferazione degli epatociti. L'incontrollata proliferazione degli epatociti causata dal gene x del virus vince i meccanismi protettivi rappresentati dalla apoptosi cellulare (21), mentre altri geni dell'HBV stimolano la carcinogenesi epatica. Infine il tumore può risultare dall'integrazione del genoma virale nelle cellule ospiti epatiche e dalle conseguenti lesioni al DNA cellulare. In rari casi, il DNA virale si integra vicino a geni che regolano la crescita cellulare, come il gene della ciclinaA o dei recettori dell'acido retinoico. Nella maggioranza dei casi, invece, l'HBV-DNA si integra in modo casuale, suggerendo che l'integrazione del virus non causa mutagenesi inserzionale (22).

Il virus dell'epatite C