Problematiche psicologiche e consenso informato

I giovani e l'abuso di alcool

Epatite da virus C

Epatocarcinoma: stato dell'arte e prospettive future

La fibrosi epatica

Gli ecoamplificatori: presente e futuro dell'ecografia oncologica epatica

Storia naturale dell'infezione da hcv: dall'epatite cronica, alla cirrosi, al carcinoma epatocellulare

Carcinoma primitivo del fegato e infezione da virus dell'epatite B

Varici esofago-gastriche

Dott. Enrico Ganga
2ª Unità Operativa di Medicina Interna
Azienda Ospedaliera "G.Brotzu - Ospedale San Michele"
Via Peretti, 2 - 09134 - Cagliari
e-mail:enrico.ganga@tin.it

L'ecografia consente da tempo uno studio dettagliato dei tessuti parenchimatosi (fegato, pancreas, milza, reni ecc.) e, con l'ausilio della flussimetria Doppler e del colore, fornisce preziosi elementi per la diagnosi delle loro malattie acute e croniche. In particolare, nella caratterizzazione e nella stadiazione delle neoplasie, consente una rapida diagnostica differenziale sempre più accurata tra le lesioni benigne e quelle maligne.
L'utilizzo della seconda armonica tissutale determina l'eliminazione di molti artefatti con una conseguente sempre migliore qualità dell'immagine (confronta Figura 1 e Figura 2). La metodica si è così imposta come quella di prima scelta per la guida al prelievo bioptico dei tessuti profondi, consentendo la facile esecuzione di esami istologici e citopatologici mirati. Sempre sotto guida ecografia è possibile posizionare aghi ed elettrodi direttamente all'interno della lesione per praticare trattamenti locoregionali percutanei di ablazione chimica e termica.
La visualizzazione della angiogenesi tumorale è stato facilitato dall'applicazione delle tecnologie power Doppler e, soprattutto dagli ecoamplificatori, utilizzati quali mezzi di contrasto.
Già da alcuni anni vengono sperimentate ed impiegate nella pratica clinica delle sostanze che, immesse nel torrente circolatorio, sono in grado di fornire un miglior dettaglio della vascolarizzazione tissutale, poiché hanno la capacità di accentuare gli echi del flusso ematico anche nelle strutture vascolari di dimensioni più piccole, come sono spesso i circoli neoplastici neoformati, consentendo una migliore differenziazione tra gli echi di provenienza tissutale e quelli vascolari, dovuti alle microbolle.
I principali requisiti che deve avere un mezzo di contrasto ecografico sono:
· una via di somministrazione semplice e poco invasiva
· la maggior stabilità possibile durante l'esame
· una tossicità nulla o comunque estremamente ridotta
· una rapida escrezione o metabolizzazione
· la capacità di modificare quelle proprietà acustiche tissutali che determinano la formazione dell'immagine ecografica.
I primi ad utilizzare un mezzo di contrasto in ecografia furono Gramiack e Shah, nel 1968 che iniettarono una soluzione salina nell'aorta ascendente durante un'ecocardiografia, in maniera tale da visualizzare le microbolle aeree che si venivano a creare durante le fasi di inoculazione per fenomeni di gavitazione e di agitazione.
Si cercò poi di superare la naturale instabilità delle bolle aeree, racchiudendo un gas in microcapsule di vari composti (albumina, ac. palmitico, fosfolipidi ecc), ed un gran numero di prodotti sono attualmente in uso od in avanzata fase di sperimentazione.
Ben presto lo scopo iniziale, che era di enfatizzare i segnali di flusso, si è trasformato nella necessità di differenziare il più possibile i segnali provenienti dai tessuti, da quelli originati dal mezzo di contrasto per ottenere una valutazione del grado di perfusione.
I mezzi di contrasto di 1ª generazione hanno un rivestimento rigido che amplifica il segnale, ma non lo modifica e l'insonazione determina una pressione (elevato indice meccanico) che porta alla rottura delle bolle. Quelli di 2ª generazione hanno invece una capsula molto soffice e possono essere paragonati a delle microbolle di sapone; grazie a questa loro caratteristica sono in grado di oscillare in risposto allo stimolo acustico, generando onde riflesse in risposta a pressioni anche molto ridotte (basso indice meccanico). Tali onde generate, modificano in maniera rilevante la morfologia dell'onda riflessa. Ed è proprio su questa loro capacità di generare una risposta armonica a bassa pressione che si basa la possibilità di distinguere gli echi generati dagli ecoamplificatori da quelli di origine tissutale.
In effetti il criterio di distinzione in base all'alto o al basso indice meccanico è improprio: l'indice meccanico di un fascio ultrasonoro è infatti la misura della possibilità che questo ha di determinare effetti biologicamente dannosi sui tessuti e non si tratta di una misura specifica della pressione acustica, anche se con questa è direttamente correlato. Ma in tutte apparecchiature ecografiche, anche se non specificatamente progettate per l'utilizzo con i mezzi di contrasto, l'indicazione dell'indice meccanico è considerato un parametro rilevante.
Vi sono molte strade, ed ancora di più sono nomi con cui vengono chiamate, per poter differenziare gli echi tissutali da quelli originati dalle microbolle: phase inversion, pulse inversion, pure harmonic detection, power modulation, e chi più ne ha, più ne mette, ma tutte hanno lo stesso scopo: distinguere gli echi tissutali da quelli di contrasto.
Per mezzo di tali tecnologie specifiche per i mezzi di contrasto, basate su tecniche di filtraggio in trasmissione, in ricezione o di sottrazione del segnale, si è arrivati ad una vera rivoluzione nell'ecografia oncologica. La "pulse inversion", per esempio, si basa sul rapido invio di segnali ultrasonori di fase opposta, in maniera tale che nella risultante registrata, questi vengano a sommarsi o ad annullarsi. Infatti, grazie al fatto che le microbolle interagiscono con il fascio ultrasonoro in maniera complessa e quindi con un comportamento di tipo "non lineare", gli echi di ritorno che determinano la formazione dell'immagine, si sommano, risaltando meglio e ben differenziandosi da quelli tissutali che, essendo in "contrasto di fase", tendono invece ad annullarsi.
La capacità di rilevare un tumore del fegato è direttamente correlata con la sua dimensione, con la sede, con il livello tecnologico dell'apparecchiatura utilizzata e con l'esperienza dell'operatore. In particolare si può affermare che, in uno stesso gruppo di pazienti, un esame eseguito in condizioni ideali, è in grado di migliorare tale capacità dal 80% ad oltre il 90%.
All'esame ecografico tradizionale l'epatocarcinoma può avere differenti caratteristiche ecostrutturali: talvolta appare ipoecogeno (30% dei casi), più raramente iperecogeno (10%) mentre nella maggior parte dei casi ha un'ecostruttura mista (60%). Questo in funzione soprattutto delle sue dimensioni, del grado di differenziazione e dell'entità dello scarring e delle aree necrotiche. I margini appaiono più o meno regolari, e talvolta si rileva un alone ipoecogeno periferico che spesso corrisponde alla presenza di una pseudocapsula.
Un elemento particolarmente importante per la stadiazione della neoplasia, è la valutazione di eventuali infiltrazioni vascolari (vene sovraepatiche e vena porta) e delle vie biliari, particolarmente frequenti nelle neoplasie di grandi dimensioni. L'applicazione delle tecnologie color e power Doppler consente frequentemente di svelare i segni diretti ed indiretti della tipica ipervascolarizzazione tumorale. Questa è solitamente inversamente proporzionale al grado di differenziazione della neoplasia, ed è costituita da strutture vascolari che appaiono particolarmente numerose alla periferia delle lesioni nodulari, con decorso irregolare e pareti sottili prive di una tunica muscolare. Si possono così spesso dimostrare vasi ampi e tortuosi che circondano la lesione con aspetti "basket-like", o segni d'invasione con infiltrazione e/o trombosi venose neoplastiche. L'analisi spettrale del segnale Doppler mostra aspetti variabili, talvolta si registrano alte resistenze con un elevato Indice di Pulsatilità, talaltra, a causa della presenza di shunt artero-venosi intra o peritumorali, elevate velocità sistoliche con ampio flusso diastolico che può arrivare a ripercuotersi per via retrograda sul distretto portale con un flusso che si modifica e da tipicamente continuo od ondulante, diviene pulsante.
Questo tipo di vascolarizzazione neoplastica si differenzia notevolmente da quello delle lesioni benigne che, pur con caratteristiche diverse e talvolta tipiche, presentano costantemente una notevole "regolarità".
Per aumentare le capacità di caratterizzazione tissutale e soprattutto vascolare dell'esame ultrasonografico, si è rapidamente sviluppata un'intensa attività di ricerca che ha portato ad un uso sempre più diffuso delle micobolle.
I mezzi di contrasto usati come ecoamplificatori per lo studio del fegato possono essere distinti in vascolari puri, come Sonovue® (Bracco) ed in agenti cha hanno anche una fase epatotissutale specifica (Levovist®, Sonovist® - Schering AG) legata a fenomeni di adesione endoteliale e fagocitosi. Tutti hanno comunque la capacità di amplificare i segni dell'ipervascolarizzazione neoplastica esaltando le caratteristiche morfologiche vascolari, in color o power Doppler mode, durante le fasi vascolari che seguono i primi 2-3 minuti dalla loro iniezione per via endovenosa.
Per la tipica circolazione portale, in condizioni normali solamente il 25% del flusso ematico totale arriva al fegato come sangue arterioso, per mezzo dell'arteria epatica, mentre il restante 75% proviene dalla vena porta, con un ritardo di circa 30 secondi. L'epatocarcinoma riceve invece la gran parte del flusso ematico per via arteriosa, per i ben noti fenomeni di neovascolarizzazione arteriolare; pertanto, nei primi 10-15 secondi dall'infusione del mezzo di contrasto, con le tecnologie color e power Doppier, quindi ad elevato Indice Meccanico, è possibile rilevare una notevole amplificazione di tutti i segnali di flusso. In queste condizioni non si apprezzano, invece, rilevanti modifiche nel segnale proveniente dal flusso capillare (20-35 secondi), mentre, durante la fase venosa portale (30-90 secondi), il rapporto tra il mezzo di contrasto nei vasi tumorali ed il sottofondo tissutale, si riduce per un incremento relativo dell'ecoamplificazione tissutale ed il fenomeno di amplificazione del segnale (enhancement) diviene progressivamente meno evidente.
Ma è con l'applicazione combinata delle tecnologie specifiche tipo la "pulse inversion", di un basso indice meccanico e degli ecoamplificatori vascolari puri come Sonovue®, con un'impedenza acustica molto diversa da quella del sangue, che si aprono le prospettive più interessanti nella diagnostica ultrasonografica delle lesioni focali del fegato. Grazie alle microbolle il dettaglio vascolare aumenta fino al punto da consentire la visualizzazione e la caratterizzazione delle neoplasie del fegato anche di minime dimensioni, con un'accurtezza praticamente sovrapponibile alle maggiori metodiche di imaging quali angio TC e RM che hanno però un ben più elevato rapporto tra costi e benefici.
Lo studio dinamico della vascolarizzazione delle lesioni nodulari del fegato consente una loro classificazione in ipervascolari, isovascolari ed ipovascolari, con particolare riguardo al diverso comportamento che presentano nelle tre fasi: arteriosa precoce, portale intermedia e parenchimale tardiva (Tabella 1), sulla base di quella che può essere considerata una vera e propria nuova semeiotica ecografica per la caratterizzazione e la stadiazione dei tumori del fegato.
Indichiamo di seguito il comportamento della vascolarizzazione delle principali lesioni focali epatiche:
EPATOCARCINOMA: è caratterizzato da un enhancement precoce (Figura 3) e da una successiva rapida dismissione del mezzo di contrasto dalla lesione ipervascolare, per le frequenti fistole artero-venose.
MACRONODULO DI RIGENERAZIONE così come i noduli displasici, mantiene una vascolarizzazione prevalente di tipo portale, a differenza dell'epatocarcinoma nel quale, come abbiamo visto, l'apporto ematico avviene prevalentemente per mezzo dell'arteria epatica.
METASTASI: dimostrano caratteristiche vascolari eterogenee anche se predominano per frequenza quelle che determinano un effetto massa sul normale tessuto parenchimale epatico apparendo quindi prevalentemente ipovascolari (Figura 4). Talvolta mostrano una tendenza all'ipervascolarizzazione periferica "ring-like" (Figura 5)., mentre più raramente si presentano come lesioni francamente ipervascolari.
ADENOMA: si tratta di un tumore benigno caratterizzato da una rapida amplificazione del segnale acustico nelle fasi precoci, legata all'intensa vascolarizzazione di tipo prevalentemente arterioso.
IPERTROFIA NODULARE FOCALE: è caratterizzata da un'area centrale fibrotica circondata da noduli di epatociti iperplastici, con piccole strutture duttulari biliari. Si tratta dunque di un processo iperplastico nel quale sono rappresentati tutti i normali costituenti del tessuto epatico normale, ma con un'intensa disorganizzazione strutturale e con una ipervascolarizzazione relativa di tipo arterioso.
ANGIOMA: si tratta di un tumore benigno composto da multiple lacune vascolari più o meno ampie, con un unico filare di cellule endoteliali ed uno stroma fibroso. Pur nella sua ampia variabilità è caratterizzato da una progressiva impregnazione centripeta (Figura 6) con permanenza del contrasto nelle scansioni tardive.
Durante le procedure percutanee, l'utilizzo degli ecoamplificatori si è dimostrato di grande aiuto per l'identificazione del bersaglio e, soprattutto per la valutazione in tempo reale dell'entità della necrosi ottenuta. La tecnica risulta di grande utilità per lo staging che precede la metodica ablativa, per l'identificazione durante l'intervento di quelle lesioni visualizzabili con difficoltà con l'ultrasonografia tradizionale, per il monitoraggio dell'entità della necrosi durante l'ablazione con la possibilità di un immediato nuovo trattamento e per la valutazione delle recidive.
Le tecnologie ad ultrasuoni riescono così a superare uno dei loro limiti più importanti, e ad assumere un ruolo particolarmente rilevante anche nella valutazione dei risultati ottenuti e nel follow-up dei trattamenti locoregionali. Infatti, soprattutto dopo termoablazione ed alcolizzazione percutanea, consentono di valutare in modo attendibile i risultati ottenuti e la presenza di eventuale tessuto neoplastico residuo o recidivato (nella Figura 7 si rileva una piccola area ipervascolare, cranialmente ad una lesione necrotica per una precedente ablazione termica mediante RTF, da mettersi in relazione ad una recidiva di epatocarcinoma).
E' probabile che in un prossimo futuro possa essere utilizzata la capacità che ha un fascio ultrasonoro con un adeguato indice meccanico di "rompere le bolle" attraverso la generazione di un impulso ultrasonoro transitorio d'intensità molto elevata, per determinare il rilascio su specifici bersagli, di sostanze farmacologiche inserite all'interno delle stesse microbolle.

bibliografia